Carcinoma alla vescica: approvazione europea per erdafitinib per i pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico

Si tratta del primo pan-inibitore dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti ad essere approvato in Europa per gli adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico che presentano alterazioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti FGFR3 L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 THOR che mostrano una riduzione del rischio di morte del 36 per cento con erdafitinib rispetto alla chemioterapia1

Approvato in Europa erdafitinib, una monoterapia orale ad assunzione mono giornaliera, sviluppata da Johnson & Johnson, per il trattamento del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico (mUC) in pazienti adulti che presentino alterazioni genetiche del FGFR3 e che abbiano ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia, tra cui un inibitore di PD-1 o PD-L1 nell’ambito del trattamento di una forma tumorale non resecabile o metastatica.

L'Europa presenta il tasso più elevato di cancro alla vescica: nel 2022 quasi 250.000 persone hanno ricevuto una diagnosi, con un aumento del 10 per cento rispetto al 2020.2,3 In Italia, in particolare, le persone che convivono con una diagnosi di cancro alla vescica sono oltre 310 mila.4 Il carcinoma uroteliale (UC) è la forma più comune di cancro alla vescica,5 e fino al 20 per cento dei pazienti con la forma metastatica della malattia presenta alterazioni di FGFR.6 La prognosi risulta particolarmente negativa per i pazienti con questo tipo di neoplasia, tanto che solo l'8 per cento delle persone che riceve una diagnosi di tumore ad uno stadio metastatico avanzato sopravvive a cinque anni.7,8

«Il tumore della vescica è uno dei più comuni in Europa. Ad oggi, è ancora necessario trovare opzioni terapeutiche innovative per le persone che convivono con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico», dichiarato Yohann Loriot, M.D., Ph.D., Institut Gustave Roussy e Università di Parigi-Saclay, Francia.* «Erdafitinib è una nuova target therapy che ha dimostrato di migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza globale sia la sopravvivenza libera da progressione di pazienti con alterazioni FGFR3, che finora avevano a disposizione opzioni limitate».

L’approvazione europea si basa sui risultati della coorte 1 dello studio di fase 3 THOR (NCT03390504), che valuta l'efficacia e la sicurezza di erdafitinib (n=136) rispetto alla chemioterapia (n=130), in pazienti con tumore uroteliale localmente avanzato o mUC, con selezionate alterazioni FGFR progrediti dopo uno o due trattamenti precedenti, tra cui almeno un agente anti-PD-(L)1.1,9

«Questa approvazione sottolinea ancora una volta il ruolo chiave che ricoprono oggi le target therapy nell'individuare e agire sulle singole caratteristiche genetiche e cliniche di pazienti affetti da carcinoma uroteliale. È inoltre la conferma del nostro impegno nello sviluppo di trattamenti all’avanguardia di medicina di precisione in oncologia», aggiunge Henar Hevia, Ph.D., Senior Director, EMEA Therapeutic Area Lead, Oncology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Inoltre, aver messo a disposizione questa target therapy evidenzia ulteriormente l'importanza dei test genetici FGFR per tutti i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, così come la necessità di un approccio multidisciplinare per ottimizzare i risultati clinici in ogni paziente».

Nel giugno 2023, sulla base della raccomandazione del comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati, lo studio THOR è stato interrotto in seguito ai risultati dell'analisi di efficacia ad interim.1 Conseguentemente, a tutti i pazienti randomizzati alla chemioterapia (docetaxel o vinflunina) è stata offerta la possibilità di ricevere erdafitinib come terapia crossover. I risultati hanno dimostrato, nei pazienti che hanno ricevuto erdafitinib, una sopravvivenza globale (OS) mediana di oltre un anno al cut-off dei dati, con un miglioramento significativo rispetto a quelli del braccio di chemioterapia (12,1 mesi vs. 7,8 mesi; hazard ratio [HR], 0,64; intervallo di confidenza [CI] del 95 per cento, 0,44 a 0,93; P=0,93; P=0,0050).10 Il trattamento con erdafitinib ha anche mostrato un miglioramento della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia, con un valore di 5,6 mesi contro 2,7 mesi (HR 0,58; 95 per cento CI, 0,41 a 0,82; P=0,0002) e un tasso di risposta globale (ORR) confermato del 35,3 per cento contro l'8,5 per cento.10

Eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRAE) sono stati osservati nel 13,3 per cento dei pazienti che hanno ricevuto erdafitinib e nel 24,1 per cento dei pazienti sottoposti a chemioterapia.1 Eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 45,9 per cento dei pazienti trattati con erdafitinib e nel 46,4 per cento in quelli trattati con chemioterapia.1 Tra i pazienti che hanno ricevuto erdafitinib, l'8,1 per cento ha mostrato TRAE che hanno portato all'interruzione della terapia, rispetto al 13,4 per cento dei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia. Solo un paziente trattato con erdafitinib ha riportato eventi avversi che hanno portato alla morte, mentre il numero sale a sei per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia.

«L'approvazione di erdafitinib da parte della Commissione europea riflette il nostro costante impegno a trasformare gli outcome clinici per le persone con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico», conclude Kiran Patel, M.D., Vice President, Clinical Development, Solid Tumours, Johnson & Johnson Innovative Medicine «Continueremo i nostri sforzi nella ricerca e sviluppo per portare nuove speranze e ulteriori miglioramenti a un maggior numero di pazienti in futuro».



Studio THOR

THOR (NCT03390504) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza di erdafitinib. Tutti i pazienti inclusi nello studio erano affetti da un carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile,7 con alterazioni genetiche selezionate FGFR e avevano mostrato una progressione della malattia durante o dopo una o due linee di trattamento precedenti.7 Lo studio ha confrontato erdafitinib in due coorti: erdafitinib rispetto alla chemioterapia standard di cura (a scelta degli sperimentatori, docetaxel o vinflunina) dopo almeno una linea di trattamento, tra cui un agente anti-PD-(L)1 (coorte 1), ed erdafitinib rispetto a pembrolizumab dopo un trattamento precedente non contenente un agente anti-PD-(L)1 (coorte 2).7 Lo studio comprende una fase di screening, una fase di trattamento (dalla randomizzazione fino a: progressione della malattia, tossicità intollerabile, revoca del consenso o decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento) e un follow-up post-trattamento (dalla fine del trattamento fino a: decesso dei partecipanti, revoca del consenso, perdita del follow-up, al completamento dello studio per la rispettiva coorte, a seconda di quale dei due eventi si verifichi per primo). Un periodo di estensione a lungo termine è già attivo a partire dalla data di cut-off clinico dell'analisi finale di ciascuna coorte e i pazienti idonei stanno continuando a beneficiare dello studio. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale (OS), mentre gli endpoint secondari sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), gli esiti riferiti dal paziente, la sicurezza e la farmacocinetica (PK).7

I risultati relativi alla coorte 1 sono stati presentati al congresso annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) del 2023, mentre i risultati della Coorte 2 sono stati presentati al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) del 2023.11

Erdafitinib

Erdafitinib è un pan-inibitore dei recettori FGFR (fattori di crescita dei fibroblasti), approvato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico, con alterazioni genetiche FGFR3, che hanno ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia con un inibitore di PD-1 o PD-L1 nell’ambito del trattamento di una forma tumorale non resecabile o metastatica.12

Erdafitinib è anche in fase di valutazione nello studio di fase 1/BLC1003 (NCT05316155)13 in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo o muscolo-invasivo con alterazioni FGFR selezionate, somministrato tramite un sistema di rilascio mirato intravescicale (TAR-210). Inoltre, lo studio di fase 3 MoonRISe-1 /BLC3004 (NCT06319820) sta valutando TAR-210 rispetto alla chemioterapia intravescicale a singolo agente in pazienti con cancro alla vescica non muscolo-invasivo a rischio intermedio.14

Oltre all'approvazione europea, nel gennaio 2024 Johnson & Johnson ha ottenuto da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti l'approvazione di erdafitinib per il trattamento di pazienti adulti con tumore alla vescica localmente avanzato o mUC con alterazioni genetiche FGFR3, la cui malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia sistemica precedente, sulla base dei risultati della coorte 1 dello studio di fase 3 THOR.15

Nel 2008, Janssen Pharmaceutica NV ha stipulato un accordo di licenza e collaborazione esclusiva a livello mondiale con Astex Therapeutics Limited per sviluppare e commercializzare erdafitinib.16

Per un elenco completo di eventi avversi e informazioni su dosaggio e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni nell'uso di erdafitinib, invitiamo a consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.10

In linea con le normative EMA per i nuovi farmaci, erdafitinib è soggetto a un monitoraggio supplementare. 

Carcinoma uroteliale

Il carcinoma uroteliale (UC) ha inizio nel rivestimento più interno della vescica.17 Quasi tutti i tumori della vescica - più del 90 per cento - sono UC.18 Fino a un paziente su cinque (20 per cento) con diagnosi di mUC presenta un'alterazione genetica del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR).8 Gli FGFR sono una famiglia di recettoritirosin-chinasici che possono essere attivati da alterazioni genetiche in diverse forme tumorali. Queste alterazioni possono portare a un aumento della crescita e della sopravvivenza delle cellule tumorali.19 Gli FGFR svolgono un ruolo chiave in diversi processi biologici, tra cui la riparazione dei tessuti, la risposta infiammatoria e il metabolismo.21 Fusioni o mutazioni nei geni che controllano l'FGFR (note come alterazioni FGFR1-4) possono portare allo sviluppo e alla progressione di alcuni tipi di cancro, aumentando la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.21 I pazienti con carcinoma della vescica in stadio avanzato, compresi i tumori associati a mutazioni dell'FGFR, hanno una prognosi sfavorevole e per loro rimane alta la necessità di terapie innovative.22 Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con carcinoma della vescica metastatico che si è diffuso in parti distanti del corpo è attualmente dell'8 per cento.23

Test FGFR

Il test per le mutazioni somatiche e le fusioni nei geni FGFR può identificare i pazienti con carcinoma uroteliale che possono essere idonei al trattamento con terapie mirate a FGFR, come erdafitinib.24 L'identificazione di alterazioni FGFR attivabili può consentire l'utilizzo di una terapia guidata da biomarcatori.25 I test FGFR per individuare le mutazioni e le fusioni genetiche possono essere eseguiti utilizzando test di laboratorio convalidati che coinvolgono la reazione a catena della polimerasi (PCR) e le tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS), come raccomandato dalle linee guida della European Society of Medical Oncology (ESMO) 2024 e della European Association of Urology (EAU) 2024.24,26,27 Queste linee guida raccomandano l’uso dei test molecolari/genomici precoci, idealmente al momento della diagnosi di cancro alla vescica avanzato, per poter facilitare l’identificazione del trattamento più adatto ed evitare ritardi nella somministrazione di linee di terapia successive.26,28

Johnson & Johnson

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