NAC (N-Acetil-Cisteina): meglio integrarla!

La N-Acetil Cisteina è un principio attivo antiossidante, mucolitico e detossificante, generalmente ben tollerato e utile non solo d’inverno.

N-acetilcisteina è un derivato acetilato dell'amminoacido cisteina. N-acetilcisteina è precursore nella produzione di glutatione, molecola antiossidante naturalmente presente nell'organismo umano.

È una molecola molto stabile e solubile, che viene assorbita a livello intestinale per poi raggiungere il fegato e la circolazione sistemica. Vanta un’ottima tollerabilità ed un profilo di sicurezza ben definito da decenni di utilizzo in campo medico.

Studi recenti dimostrano come le sue proprietà siano utili non solo nella gestione dei sintomi respiratori in caso di infezione, ma anche nell’attenuazione delle possibili conseguenze sul tessuto polmonare.

La NAC consente la sintesi del glutatione, una molecola antiossidante coinvolta nell'eliminazione dei radicali liberi e delle specie reattive dell'ossigeno. Queste molecole sono responsabili dello stress ossidativo che contribuisce all'invecchiamento cellulare. La N-acetilcisteina svolge anche un ruolo nell'eliminazione dei composti tossici derivanti dal metabolismo dei farmaci.
La NAC contribuisce alla detossificazione delle cellule, aiutando a mantenere i normali livelli di glutatione.

ANTIDOTO NATURALE E DETOSSIFICANTE EPATICO

La NAC è l’antidoto di prima scelta nell’intossicazione da paracetamolo e nell’avvelenamento da Amanita phalloides, ovviamente su consiglio medico. Neutralizza le specie reattive dell’ossigeno, l’ossido nitrico e sostiene gli enzimi conivolti nell’inattivazione di numerose molecole ossidanti esogene quali inquinanti ambientali, additivi, pesticidi, polveri sottili, farmaci, fumo… La NAC è anche un agente chelante di ioni metallici e metalli pesanti, con i quali forma complessi poi rapidamente eliminati dagli organi emuntori.

FONTE BIODISPONIBILE DI GLUTATIONE ANTIOSSIDANTE

Una volta assimilata, la NAC viene trasformata in L-Cisteina, a sua volta precursore della sintesi del Glutatione. Nel corso della risposta infiammatoria, il Glutatione protegge le cellule dall’eccessivo stress ossidativo cui sono sottoposte, mentre in parallelo regole la funzione di alcune cellule immunitarie. La carenza di Glutatione accomuna soggetti affetti da patologie neurodegenerative, fibrosi cistica, lupus, HIV e diabete, ma ulteriori studi sono necessari per capire il ruolo della molecola in questi contesti. A causa dell’instablità del Glutatione, l’assunzione di NAC si è dimostrata più efficace rispetto al Glutatione puro nel determinare un incremento dei livelli di Glutatione intra- ed extra-cellulare.

MUCOLITICO FLUIDIFICANTE PER LE VIE RESPIRATORIE

L’epitelio respiratorio si protegge dalle aggressioni esterne con la secrezione di muco. Durante le infezioni e le infiammazioni locali, le ghiandole epiteliali aumentano la produzione di muco, che diventa più viscoso per intrappolare meglio i microrganismi responsabili. La NAC rompe i legami chimici disolfuro responsabili dell’addensamento, per favorire il fisiologico drenaggio del muco e delle particelle esogene. L’azione antiossidante della NAC aiuta inoltre a controllare il processo infiammatorio locale, proteggendo il tessuto respiratorio da eventuali fenomeni degenerativi.

POTENZIALE AGENTE IMMUNOMODULANTE

Il Glutatione contribuisce alla regolazione dei linfociti T e delle cellule NK durante la risposta infiammatoria. La somministrazione di N-Acetil Cisteina permette di modulare il rilascio di citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-6 e TNF. Sebbene NAC non sembri interferire con la migrazione delle cellule immunitarienel sito di infezione, può comunque ridurre l’attivazione dei neutrofili ed il rilascio di molecole. Queste prime osservazioni, condotte sull’influenza, aprono uno spiraglio sul possibile uso di NAC nella prevenzione dell’iperattivazione del sistema immunitario definita “tempesta citochinica”. Come descritto in questo recente articolo, la corretta regolazione della secrezione di molecole pro-infiammatorie potrebbe infatti evitare ai tessuti infetti le conseguenze negative di una forte risposta immunitaria cellulo-mediata.

UTILIZZO DI NAC NELLO SPORT

Rhodes e Brakhius hanno discusso le prestazioni della NAC come integratore sportivo in una recente meta-analisi. I risultati degli studi sono molto variabili, anche a causa di metodologie eterogenee. Tuttavia, alcuni studi dimostrano un aumento molto significativo delle prestazioni atletiche durante ripetuti allenamenti intermittenti (fino al 50%) con l’integrazione di NAC. Ciò avviene in particolare negli atleti che hanno la capacità di generare più ROS nei muscoli durante l’esercizio. Sembra inoltre che i benefici della NAC siano più significativi quando i muscoli sono in uno stato di pre-affaticamento e quindi i ROS prodotti possono superare la capacità di tamponamento del sistema antiossidante endogeno. Una delle principali sfide nell’uso della NAC come integratore sportivo è quella del dosaggio e dei tempi di somministrazione. Infatti, questi non sono del tutto chiari.

Effetto sull’attività di NAC in una patologia autoimmune nell’uomo (1).
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una patologia autoimmune cronica dei tessuti connettivi che può colpire molti organi. Le evidenze hanno mostrato che la disfunzione del mitocondrio nei pazienti affetti da LES porta a un aumento della produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno. Per ostacolare la produzione di tali composti, la somministrazione di NAC come fattore antiossidante può rappresentare una nuova strategia per i pazienti con LES.

In questo studio randomizzato in doppio cieco, 80 pazienti con LES sono stati reclutati e divisi in due gruppi:

• 40 pazienti hanno ricevuto NAC (600mg 3 volte/die, con 8 ore di intervallo)
• 40 pazienti come gruppo di controllo hanno assunto le terapie usuali, per 3 mesi.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa di alcuni parametri che controllano l’evoluzione della malattia quali il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) e lo SLE Disease Activity Index (SLEDAI) dopo l’assunzione di NAC per 3 mesi, rispetto al gruppo di controllo. È stata osservata una significativa riduzione dell’attività del LES dopo 3 mesi di assunzione di NAC, sia a livello generale che nella sintomatologia muco-cutanea, neurologica, muscoloscheletrica e vascolare. Secondo i risultati di questo studio, l’aggiunta di NAC ai comuni trattamenti farmacologici nei pazienti con lupus può contenere la progressione della malattia e ridurne l’attività e le complicanze. In conclusione, gli Autori suggeriscono che i reumatologi dovrebbero considerare la somministrazione di NAC nel trattamento di questi pazienti, oltre ad auspicare la realizzazione di nuovi studi per determinare più esattamente la significanza clinica della somministrazione di NAC.

NAC E INFERTILITA’ (2)

Molti fattori ambientali, fisiologici e genetici sono implicati nella funzionalità spermatica e nell’infertilità. In particolare, è stato suggerito che lo stress ossidativo può influenzare la fertilità maschile e la fisiologia degli spermatozoi: un’eccessiva produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno) da parte degli spermatozoi porta a disfunzione spermatica, riduzione della qualità del seme e danno al DNA dello sperma. Diventa quindi necessario eliminare l'eccesso di ROS per favorire la normale spermatogenesi e la fecondazione. Lo studio clinico condotto da Jannatifar e colleghi ha approfondito gli effetti della supplementazione con NAC (N-acetil-cisteina) sulla qualità spermatica, sull’integrità della cromatina e sui livelli di stress ossidativo negli uomini infertili.

La decisione di utilizzare NAC è stata dettata dall’elevato potere antiossidante di tale sostanza; essa inoltre contribuisce alla sintesi di glutatione, ristabilendone il pool spesso ridotto a causa di eccessivo stress ossidativo e infiammazione. Lo studio ha coinvolto 50 uomini infertili, tra i 25 e i 40 anni, con astenoteratozoospermia. I pazienti hanno assunto 600 mg al giorno di NAC per un periodo di 3 mesi; diversi valori sono stati determinati prima e dopo l’integrazione, tra cui i parametri seminali, la capacità antiossidante totale e i parametri ormonali (LH, FSH, testosterone e prolattina).

Quanto emerso dallo studio è decisamente promettente: la supplementazione con NAC, dopo 3 mesi, ha significativamente migliorato i parametri spermatici (conta, motilità e normale morfologia) rispetto ai valori definiti prima del trattamento. Il miglioramento ha riguardato anche il profilo ormonale e la capacità antiossidante. I pazienti hanno quindi tratto beneficio dall’integrazione con NAC, probabilmente a causa dell’effetto positivo della sostanza sulle difese antiossidanti. Sembra quindi che la terapia antiossidante sia un valido aiuto nell’ambito dell’infertilità.

Nella riflessione finale, gli studiosi sottolineano che tale disturbo è spesso associato ad un ridotto consumo di alcuni nutrienti antiossidanti, tra cui emergono, oltre alla NAC, anche le vitamine A, C ed E, la carnitina, i folati, lo zinco e il selenio.

NAC E MALATTIE NEURODEGENERATIVE (3)

La NAC ha suscitato un crescente interesse per valutare i suoi effetti nelle malattie neurodegenerative. In questo studio l’attenzione si focalizza sui potenziali effetti e applicazioni nel morbo di Parkinson e di Alzheimer, nel dolore neuropatico e nell’ictus. I suoi effetti sulla neurotrasmissione indicano che la NAC è in grado di modulare alcuni neurotrasmettitori chiave, come il glutammato, che ha funzione eccitatoria, che sono coinvolti nello sviluppo di alcuni disturbi neuropsichiatrici, come la schizofrenia e le dipendenze, in cui le disfunzioni del glutammato hanno un ruolo preponderante.

Approfondendo queste tematiche, il risultato suggerisce che la NAC possa regolare direttamente e indirettamente la neurotrasmissione glutammatergica. Ricordiamo che il glutammato è estremamente importante per il sistema nervoso centrale perché regola la percezione del dolore, il controllo del tono dell’umore, dell’apprendimento, della memoria e della funzione motoria. Questo fa sì che alla NAC possa essere attribuita un’azione curativa, considerando il ruolo cruciale del glutammato nelle malattie neuropsichiatriche e neurodegenerative.

Negli USA sono stati condotti recentemente alcuni studi clinici, qualcuno già completato, altri in tuttora corso, che possono confermare il ruolo coadiuvante della N-acetil L-cisteina in disturbi come il morbo di Parkinson e di Alzheimer (600-6000 mg/die) e il dolore neuropatico (2400 mg/die).

La N-acetilcisteina è oggetto di più di 12 555 pubblicazioni scientifiche:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=N-acetylcysteine%5BTitle%2FAbstract%5D

NAC, GLUTATIONE E ONCOLOGIA

Modelli sperimentali hanno mostrato che l’N-acetilcisteina è in grado di ridurre la proliferazione cellulare, indurre apoptosi (morte cellulare programmata) nelle cellule tumorali e inibire i processi di differenziamento (4, 5). I meccanismi d’azione individuati sono: diminuzione delle cicline, attivazione delle caspasi, aumentata espressione del citocromo c, ridotta espressione di bcl-2 e bloccando la segnalazione del gene Notch.

Il ruolo del glutatione nel cancro è controverso. Se da un lato può risultare utile integrare questo potentissimo antiossidante, dall’altro lato potrebbe essere svantaggioso. L’aumento dello stress ossidativo tipico delle cellule tumorali è accompagnato da un aumento dei livelli di glutatione che cerca di compensare questo eccessivo stress ossidativo; il glutatione però conferisce alle cellule tumorali il vantaggio di crescere e resistere a numerosi agenti chemioterapici che hanno come meccanismo d’azione proprio lo stress ossidativo.

Se a scopi preventivi potrebbe essere utile l’integrazione con NAC o glutatione, se ne sconsiglia l’uso durante il trattamento chemioterapico (in particolare con derivati del platino e taxani) in quanto livelli intracellulari elevati di glutatione potrebbero rendere le cellule tumorali resistenti alla chemioterapia (6).

Proprio per questa ragione diverse terapie anticancro prevedono l’abbassamento dei livelli cellulari di glutatione. L’esaurimento del glutatione come singolo target terapeutico non è efficace mentre l’approccio combinato (chemioterapia più inibizione del glutatione) è in grado di migliorare la sensibilità delle cellule tumorali agli agenti chemioterapici.

La deplezione di glutatione potrebbe anche essere utile per innescare nelle cellule tumorali un processo chiamato ferropoptosi ossia una morte cellulare innescata dal fallimento delle difese antiossidanti dipendenti dal glutatione e quindi dall’accumulo di perossidi lipidici (radicali liberi) (7)
Non ci sono studi sull’efficacia dell’integrazione di glutatione nei pazienti oncologici anche non in trattamento.

Bibliografia
1. Mitra A et al.Effects of N acetylcysteine on systemiclupus erythematosus disease activity and itsassociated complications: a randomizeddouble blind clinical trial study. Trials (2023) 24:129.
2. Jannatifar R, Parivar K, Roodbari NH, Nasr-Esfahani MH. Effects of N-acetyl-cysteine supplementation on sperm quality, chromatin integrity and level of oxidative stress in infertile men. Reprod Biol Endocrinol. 2019 Feb.
3. Giuseppe Tardiolo, Placido Bramanti and Emanuela Mazzon. Overview on the Effects of N-Acetylcysteine in Neurodegenerative Diseases. Molecules 2018, 23, 3305.
4. Oncotarget. 2016 May 24. N-acetylcysteine negatively regulates Notch3 and its malignant signaling. Zhang X, Wang YN, Zhu JJ, Liu XX, You H, Gong MY, Zou M, Cheng WH, Zhu JH.
5. Semin Oncol. 2017 Jun. Pilot study demonstrating metabolic and anti-proliferative effects of in vivo anti-oxidant supplementation with N-Acetylcysteine in Breast Cancer. Monti D, Sotgia F, Whitaker-Menezes D, Tuluc M, Birbe R, Berger A.
6. J Cell Biol. 2018 Jul 2. Glutathione metabolism in cancer progression and treatment resistance. Bansal A, Simon MC.
7. Cell Prolif. 2020 Mar. Ferroptosis: Final destination for cancer? Ye Z, Liu W, Zhuo Q, Hu Q, Liu M, Sun Q, Zhang Z, Fan G, Xu W, Ji S, Yu X, Qin Y, Xu X.

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