Integratori a Supporto in paziente oncologico: la riprogrammazione cellulare

Un’informazione intelligente origina la vita: sono i fattori presenti nei 5 stadi di differenziazione delle cellule staminali che determinano il destino delle cellule sane e patologiche.

Riprogrammare le cellule in modo fisiologico per riportarle ad un corretto stato di salute è quello il Dott. Pier Mario Biava studia da una vita. La riprogrammazione delle cellule staminali tumorali, che significa la possibilità di condizionare il destino delle cellule staminali tumorali, offre l’opportunità di trovare nuovi trattamenti, che agiscono in modo fisiologico, senza manipolazione genetica.

Pier Mario Biava è un medico, ricercatore illustre dell’Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico Multimedica di Milano. Alla base del suo percorso, la critica verso il modello dominante nella medicina occidentale, medicina deumanizzata-cosificata in un riduzionismo che ha preso il sopravvento su ogni altro tipo di pensiero, che guarda agli organismi viventi come ad un insieme di meccanismi biochimici, in cui ciascuna cellula costituisce un’entità individuale, per cui può essere trattata indipendentemente dal contesto in cui si trova.
Biava ha accolto invece la visione olistica nella quale il tutto caratterizza il contesto che determina il comportamento delle parti e questo lo conduce inevitabilmente ad un discorso filosofico sul cancro, interpretato come patologia della significazione, metafora di un’epoca, la nostra, in cui il male maggiore sembra proprio la perdita di senso, a tutti i livelli.

COSA HA SCOPERTO PIER MARIO BIAVA?

Nell’utilizzo di un modello animale da laboratorio, un pesce classificato come Brachydanio Rerio più comunemente conosciuto come Zebrafish (Lo Zebrafish, o Danio rerio , è un pesce di acqua dolce che negli ultimi anni è diventato il modello animale più utilizzato al mondo negli studi di laboratorio, grazie alla sua particolare caratteristica. In momenti specifici della crescita degli embrioni di Zebrafish, utilizzando sofisticate tecniche, è possibile ottenere l’intero codice epigenetico in grado per l’appunto di riprogrammare le cellule umane e di differenziarle), per le ricerche sulla nascita e sviluppo dei tumori, Pier Mario Biava si accorse che mentre i tumori impiantati nell’organismo di Zebrafish crescevano e proliferavano, impiantati nelle sue uova venivano in qualche modo contrastati fino a dissolversi del tutto. L’intuizione che seguì portò lo scienziato a cercare quali sostanze all’interno delle uova di Zebrafish avevano queste proprietà.
Dopo lunghe ricerche trovò che alcune sostanze proteiche all’interno delle uova svolgono proprio il ruolo di programmare le staminali affinché compiano il giusto percorso di sviluppo. Così, ipotizzando che le cellule tumorali abbiano origine da cellule staminali alterate, capì che attraverso la somministrazione di queste sostanze a bassissime concentrazioni è possibile riprogrammare le cellule staminali tumorali.

Quando iniziò queste ricerche Pier Mario Biava si trovava pressoché solo, soprattutto in Italia; attualmente le ipotesi che stanno alla base delle sue ricerche sono state ampiamente accettate e tutti gli scienziati concordano nel dire che la lotta al cancro deve dirigersi verso le staminali tumorali, responsabili della malignità della malattia.

Gli estratti di Zebrafish, un pesciolino tropicale che ha circa l’80% dei geni in comune con l’uomo, sono già oggi utilizzati da diverse strutture ospedaliere e da diversi specialisti oncologici. Non trattandosi di terapie collocate nelle linee guida il loro utilizzo dipende dalla sensibilità e dalle conoscenze del singolo specialista che ha in carico il paziente.
Per quanto riguarda alcuni tumori, come l’epatocarcinoma, i risultati raggiunti indicano che il 36% dei pazienti risponde alle terapie, di cui la metà circa ottiene una risposta completa, nel senso che la malattia al successivo controllo radiologico non è più rintracciabile nel corpo del paziente.

RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE

Il meccanismo di riprogrammazione fisiologica delle cellule è presente, in perfetto equilibrio, nell’organismo umano al suo stadio embrionale, che è dunque in grado di ricostruire il ciclo vitale della singola cellula. Purtroppo, col trascorrere degli anni, tale equilibrio si altera e le cellule decadono e muoiono per cause naturali o patologiche. Ora è possibile riprodurre questo meccanismo di rigenerazione anche negli organismi adulti, contrastandone il decadimento o la degenerazione grazie ai fattori di crescita e differenziazione.
Questi sono i risultati prodotti con la collaborazione di 23 università italiane sulle nuove frontiere per la riprogrammazione cellulare per determinare il destino delle cellule staminali sane e patologiche.

In un articolo pubblicato nel 1988 su Cancer Letter (1) da Pier Mario Biava e collaboratori dell’Istituto di Medicina del Lavoro dell’Università di Trieste insieme a ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano veniva fin dalle premesse descritto come il lavoro, che veniva presentato, partiva dall’ipotesi che i tumori fossero patologie reversibili, sulla base di osservazioni scientifiche che dimostravano come fattori del microambiente embrionario fossero in grado di riprogrammare le cellule tumorali, riconducendole ad un comportamento normale.

Dopo quel primo lavoro gli studi di Biava sono continuati nel tempo con la collaborazione di diversi Istituti Universitari: l’Università La Sapienza di Roma, l’Università di Pisa e l’Università di Bologna, oltre che con Università straniere ( Biava ha pubblicato articoli con il Prof. Janis Klavins della Cornell University di New York, con il Prof. Richard Ablijn, scopritore del PSA, il primo marker descritto nel tumore della prostata, con Stewart Sell che ha studiato in modo approfondito la biologia delle staminali del fegato ecc.). Queste ricerche sono state portate avanti per un periodo abbastanza lungo senza suscitare interesse nella comunità scientifica, in quanto la maggior parte dei ricercatori e degli oncologi rivolgevano la loro attenzione e le loro ricerche nel mappare il DNA e individuare i singoli geni che potevano essere importanti come cause dei tumori.

Nel frattempo però le ricerche di Biava e collaboratori in un arco sufficiente lungo di tempo avevano permesso di individuare i vari meccanismi molecolari con cui i fattori di differenziazione delle cellule staminali normali, prelevati dall’embrione di Zebrafish (era stato scelto detto embrione perché esso è il modello più studiato del differenziamento embrionario) fossero in grado di differenziare o di condurre alla morte cellulare programmata le cellule tumorali. Non solo, ma erano state individuate da quali sostanze fossero costituiti tali fattori ed erano state identificate, con gas cromatografia- spettrometria di massa, le singole molecole che entravano nella composizione dei diversi networks differenziativi. Così è iniziata la riprogrammazione cellulare.
Ci vollero quasi 20 anni per dare corpo a queste osservazioni finché Nature, una delle più prestigiose riviste scientifiche al mondo, nel 2007 pubblicò un articolo dove veniva dimostrato come le cellule tumorali si comportino in maniera molto simile alle cellule staminali e nello specifico furono studiate quelle dello zebrafish. Questa similitudine tra cellule tumorali e staminali è molto forte al punto che sulle cellule tumorali si attivano dei recettori che rispondono alle stesse proteine che agiscono sulle cellule staminali embrionali e che hanno il compito di trasformare l’iniziale massa informe delle cellule embrionali nei differenti tessuti che costituiscono il corpo del nascituro. Stiamo parlando dei fattori di differenziazione, cioè dei peptidi fondamentali per lo sviluppo della vita. (Nature (2)).

Emerge quindi una tesi molto interessante: una cellula tumorale è una cellula che torna verso il suo stato arcaico, quando cioè era staminale e si comporta come tale. Il suo sviluppo però ora non è più nel microambiente embrionale, dove sono presenti tutte le sostanze che ne controllano e coordinano la crescita in modo fisiologico. Sviluppandosi in organi maturi dei soggetti che si sono ammalati, perché i loro controllori embrionali sono molto minori, il tumore si sviluppa senza freni.

Infatti se impiantiamo cellule tumorali umane nell’embrione di zebrafish, quando sono abbondanti i fattori di differenziazione, queste cellule tumorali vengono differenziate e modificate in cellule normali. Impiantandole invece dopo l’organogenesi, quando sono diminuiti i fattori di differenziazione, crescono e riproducono il tumore (3). (Current Pharmaceutical Biotechnology)
Questo concetto spiega perché si è sviluppata negli ultimi anni una grande quantità di osservazioni ed esperimenti fatti in più parti del mondo. Uno studio canadese ad esempio ha osservato sia in vitro che in vivo come i fattori di differenziazione staminale siano in grado di indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali. Per i non addetti ai lavori l’apoptosi è il suicidio programmato delle cellule malate (4). (Anticancer Research).

A riprova di questo fatto si è constatato che cellule di melanomi umani maligni trapiantate in embrioni di zebrafish nella prima fase dello sviluppo pur avendo confermato il loro atteggiamento metastatico effettuando una migrazione nei vari tessuti, non hanno sviluppato il tumore (5). (Developmental analysis)
Si sono attivati in numerosi laboratori ed ospedali internazionali degli studi per verificare questa tesi e ricercare un modo per offrire una valida risposta ai malati di tumore integrando quei fattori embrionali carenti nei soggetti che si sono ammalati.

Numerosi studi in vitro, su animale e sull’uomo stanno dimostrando che la tesi è valida e le principali ricerche si sono concentrate sul tumore al fegato, al colon, alla prostata, al rene, al seno e poi sono stati studiati anche il glioblastoma, il melanoma, l’adenocarcinoma e leucemia linfoblastica (6). (Journal of Tumor Marker Oncology)
Similmente testando i fattori dello zebrafish su cellule di tumore del colon CaCo2 si è notato il blocco della proliferazione tumorale e l’induzione dell’apoptosi (7). (Apoptosis)
Prende sempre più corpo la consapevolezza che la presenza di fattori delle staminali embrionali protegga dallo sviluppo dei tumori mentre la carenza permetta alle cellule tumorali di svilupparsi.
Due studi clinici sono stati realizzati per verificare prima la sicurezza e poi l’efficacia dell’integrazione con i fattori di differenziazione staminale dei trattamenti chemioterapici standard.
Un primo studio è stato effettuato su 200 pazienti, inclusi 60 con tumore al seno in stadio avanzato, È stato successivamente realizzato uno studio clinico randomizzato su 179 pazienti affetti da un epatocarcinoma di stadio intermedio o avanzato. I risultati hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con la sinergia di fattori di differenziazione e trattamenti standard.

PER ESEGUIRE QUESTE TERAPIE BISOGNA SOSPENDERE O RINUNCIARE AD ALTRE TERAPIE “TRADIZIONALI”?
No! Gli estratti di Zebrafish non antagonizzano alcun farmaco, anzi, in molti casi sinergizzano. Le terapie tradizionali non devono mai essere pregiudicate o sospese se non è lo specialista a indicarlo.

GLI ESTRATTI DI ZEBRAFISH POSSONO DARE DISTURBI DI QUALCHE TIPO?
No. Non sono mai state registrate tossicità a carico di alcun organo o dell’organismo nel suo insieme, anzi, nei casi di alcuni pazienti sofferenti a causa di terapie a base di chemioterapici hanno migliorato la qualità della vita.

Gli estratti di Zebrafish sono già oggi utilizzati da diverse strutture ospedaliere e da diversi specialisti oncologici. Non trattandosi di terapie collocate nelle linee guida il loro utilizzo dipende dalla sensibilità e dalle conoscenze del singolo specialista che ha in carico il paziente.
Per quanto riguarda alcuni tumori, come l’epatocarcinoma, i risultati raggiunti indicano che il 36% dei pazienti risponde alle terapie, di cui la metà circa ottiene una risposta completa, nel senso che la malattia al successivo controllo radiologico non è più rintracciabile nel corpo del paziente.
L’intuizione di Biava risale agli anni ’80 e successivamente, dopo vari studi sperimentali, si è approdati alla immissione in commercio di un integratore le cui finalità sono duplici: da una parte migliorare la tolleranza alla chemioterapia e combattere la cachessia neoplastica , dall’altra controllare e stabilizzare la crescita neoplastica.
Partendo dal presupposto che nella vita fetale, durante la genesi degli organi, vari fattori nutrizionali contribuiscono alla differenziazione cellulare il prof. Biava ha sperimentato omogenati di tessuti embrionali di vari tipi di pesci dimostrando che questi rallentavano la crescita neoplastica.

La terapia nell’uomo consiste nella somministrazione di 30 gtt. 3 volte al giorno, assorbite sotto la lingua , di un integratore ottenuto da embrioni di Zebrafish raccolti ed emulsionati negli stadi di medio-blastula-gastrula. I risultati clinici riportati e pubblicati da Biava confermano in generale il miglioramento del Performane Status cioè delle condizioni generali del paziente ed in alcuni casi il rallentamento o la stabilizzazione del tumore.
Il Synchrolevels va assunto a digiuno prima dei tre pasti alla dose di 30 gtt. ed assorbito sotto la lingua ed anche per questo prodotto non vi sono controindicazioni in quanto è a tutti gli effetti un alimento naturale.

LA POSIZIONE DEGLI ONCOLOGI (8):

Si riporta qui di seguito il documento scritto dai membri del “Comitato Scientifico” costituito da Professori Universitari di Oncologia, Farmacologia, Chirurgia per valutare i lavori pubblicati dal Dr. Biava in Riviste Scientifiche Internazionali e per consigliare quindi la classe medica ed i pazienti in merito ai possibili trattamenti con i fattori di differenziazione studiati dal Dr. Biava. Tale documento, definito “POSITION PAPER”, presentato al Convegno Nazionale organizzato dalla Società di Oncologia Medica ( SIMO) tenutosi a Milano nel giugno 2017, è stato approvato dagli oncologi della SIMO: in tale documento si afferma che i trattamenti proposti dal Dr. Biava possono potenziare le terapie tradizionali di consolidata efficacia attuate dagli oncologi, diminuendone nel frattempo gli effetti collaterali. Le conclusioni degli oncologi sono quindi le seguenti: “Il comitato riunitosi per valutare la solidità scientifica delle ricerche descritte ha confermato l’importanza di questo filone di studio e stimola a livello universitario lo sviluppo di ulteriori ricerche sia su modello animale che a livello clinico. Esiste inoltre la possibilità di mettere a punto integratori che ispirandosi a queste ricerche possano fornire ai medici un valido supporto per integrare buona parte di quei fattori di differenziazione descritti in letteratura.”

LA POSIZIONE DELL’ORDINE DEI BIOLOGI (9):

Riportiamo, in nota (9), l’articolo Pubblicato ne “ Il Giornale dei Biologi” N 7 Novembre/Dicembre 2018 che riassume in modo ampio le ricerche ed i risultati ottenuti dal Dr. Biava dopo numerosi anni di ricerche. “Il Giornale dei Biologi” è il mensile dell’Ordine dei Biologi e quindi il giornale ufficiale dell’Ordine dei Biologi Italiani (9).

Riferimenti e Fonti:
1. https://www.sciencedirect.com/journal/cancer-letters
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384580/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21043999/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11497268/
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15968639/
6. http://zfin.org/ZDB-PUB-021017-40
7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16820966/
8. https://www.erboristeriarcobaleno.it/pdf/animali/20100901_treatmentwith.pdf
9. https://www.biava.me/wp-content/uploads/2018/12/Biava-su-Il-Giornale-dei-Biologi-gdb-Dicembre-2018.pdf
10. https://www.biava.me/wp-content/uploads/2017/06/Stem-Cell-Differentiation-Stage-Factors-from-Zebrafish-Embryo-A-Novel-Strategy-to-Modulate-the-Fate-of-Normal-and-Pathological-Human-Stem-Cells.pdf
11. https://www.biava.me/wp-content/uploads/2017/10/Trattamenti_integrativi_oncologiaPosition-Paper.pdf

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