STAMINALI: riprogrammare per guarire

Le cellule staminali sono alla base dello sviluppo dell’organismo umano e della sua capacità di rigenerarsi. In oncologia, queste cellule sono protagoniste di un doppio ruolo: da un lato rappresentano una speranza terapeutica, dall’altro sono sospettate di essere alla radice della formazione e della recidiva dei tumori, sotto forma di cellule staminali tumorali.

Le cellule staminali tumorali, secondo molte ricerche, sono responsabili della resistenza ai trattamenti, della metastasi e della capacità del tumore di riformarsi. Per questo, comprenderne il funzionamento e trovare modi per controllarle o riprogrammarle è diventato un obiettivo strategico della ricerca oncologica. Il dott. Pier Mario Biava, medico del lavoro e ricercatore italiano, ha sviluppato una teoria rivoluzionaria: il cancro non è solo una malattia genetica, ma anche epigenetica, ovvero legata all’ambiente cellulare e ai segnali di regolazione che determinano l’espressione dei geni. Secondo Biava, molte cellule tumorali non sono irreversibilmente compromesse: è possibile riprogrammarle attraverso segnali biologici appropriati, inducendole a tornare a uno stato normale o a differenziarsi, perdendo così il loro potenziale maligno.

Questa visione si inserisce nel filone più ampio della biologia dei sistemi e dell’epigenetica, dove si cerca di comprendere non solo i geni, ma il contesto in cui questi si attivano o si spengono.

Il termine staminale ha due accezioni, a seconda che si consideri la sua origine dal greco (stamìs) o dal latino (stamen). Nel mondo ellenico questo termine veniva utilizzato in ambito navale e designava il montante della nave; per i latini invece staminale indicava il filo dell’ordito che compone il tessuto. In entrambi i casi il termine si riferisce ad un elemento strutturale fondamentale, senza il quale sarebbe persa la tenuta o la trama dell’intera struttura. Nella lingua inglese, ossia nel ramo linguistico indoeuropeo, la parola staminale, tradotta con il termine stem, significa invece ceppo, germoglio o radice. Questi concetti, insieme a qualche esempio, ci aiuteranno a comprendere cosa sono le cellule staminali e perché sono tanto importanti.

Per capire il ruolo fondamentale delle cellule staminali nell’organismo possiamo paragonare il corpo ad una casa fatta di tanti piccoli mattoni, le cellule. Man mano che il tempo erode i muri e i pavimenti creando crepe e buchi, nuovi elementi (le cellule staminali) vengono sistemati al posto di quelli rovinati (le cellule danneggiate dei tessuti) assumendo la forma e la funzione adatte al locale che viene restaurato: piastrella in grès per la cucina, cotto per il soggiorno, parquet per la camera da letto. Con un’altra analogia, il nostro organismo può essere assimilato ad un albero: le cellule staminali rappresentano in questo caso il seme che germoglia e da cui si origina tutta la pianta e, a crescita ultimata, le sue radici. Il seme prima e l’apparato radicale poi forniscono gli elementi da cui si formeranno, in un continuo processo di crescita e di specializzazione, tutte le parti di cui è fatto l’albero: i rami, le foglie, i fiori e i frutti.

Le cellule staminali sono cellule primitive, ossia non specializzate, dotate della singolare capacità di trasformarsi, a partire dall’embrione e per tutta la durata della vita di ogni individuo, nei circa 200 diversi tipi cellulari che formano l’organismo: neuroni, cellule della pelle, cellule muscolari, cellule dell’osso, cellule del fegato e così via. Si tratta quindi di cellule il cui destino non è stato ancora deciso. In altre parole, una cellula staminale è come una cellula bambina che non ha ancora deciso cosa fare da grande. Ma, superata la fase dell’“adolescenza”, la cellula staminale si specializza in un tipo di cellula ben definito, attraverso un processo chiamato differenziamento. In un certo senso, la cellula decide “cosa farà da grande”, ovvero sceglie il suo ruolo nell’organismo.

CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DI UNA CELLULA STAMINALE
Come le radici di una pianta, le cellule staminali alimentano la vita grazie a due fondamentali proprietà: la capacità di autorinnovarsi, per cui c’è sempre una riserva di staminali a disposizione (come in qualsiasi stagione l’albero ha le radici anche se ha perso rami, foglie o non ha fiori e frutti) e la capacità di specializzarsi in tutti i tipi cellulari di cui è costituito l’organismo. Sono queste le due caratteristiche essenziali per poter definire una cellula staminale e che le distinguono dagli altri tipi di cellule. Cerchiamo di capire meglio cosa significa ciascuna di queste singolari qualità.

Primo, le cellule staminali sono capaci di autorinnovarsi, ovvero rinnovare se stesse attraverso la divisione cellulare, a volte dopo lunghi periodi di inattività detti di latenza o dormienza. La capacità di auto-rinnovamento implica il fatto che almeno una delle due cellule che si originano in seguito alla divisione cellulare, debba restare staminale. Vediamo meglio. Quando una cellula staminale si divide, ogni cellula figlia ha due possibilità: o rimanere staminale oppure diventare una cellula con una funzione specializzata. Se entrambe le cellule figlie si specializzassero, assumendo cioè un ruolo ben preciso nell’organismo, il serbatoio di cellule staminali si esaurirebbe in breve tempo. Per spiegare queste due possibilità, gli scienziati parlano di due tipi di divisione cellulare per le staminali: divisione simmetrica e asimmetrica. Nel primo caso, da una cellula staminale originano due cellule staminali; nel secondo caso, una delle due cellule resta staminale mentre l’altra inizia un processo di differenziazione, che attraverso diversi stadi di maturazione per cui si parla di progenitori e poi di precursori cellulari, diventa “adulta”, ossia una cosiddetta cellula somatica.

La seconda caratteristica fondamentale che contraddistingue le cellule staminali è la loro capacità di specializzarsi, di diventare cioè cellule di tessuti o di organi specifici con funzioni particolari. Questa proprietà è detta potenza e può essere presente a diversi livelli: il livello massimo è la totipotenza, per cui una singola cellula staminale può dare origine ad un intero organismo; i livelli intermedi sono detti pluripotenza e multipotenza, se la cellula può specializzarsi rispettivamente in tutti o in alcuni dei tipi di cellula che costituiscono l’organismo; il livello minimo è detto di unipotenza, per cui la cellula può trasformarsi in una sola specie cellulare tipica di un tessuto.

QUANDO LE CELLULE STAMINALI DIVENTANO CATTIVE: LE CELLULE STAMINALI TUMORALI
Le cellule staminali del nostro corpo si occupano di rinnovare costantemente i tessuti e/o di rigenerarli in caso di danni. Allo stesso modo, le cellule staminali del cancro potrebbero produrre continuamente le cellule tumorali e rigenerare il tumore dopo che questo ha subìto un danno, per esempio in seguito alla chemioterapia. Queste ipotesi hanno stimolato negli anni ’90 gli scienziati a cercare l’esistenza di cellule staminali nei tumori. Le prime cellule staminali tumorali sono state scoperte nei tumori del sangue (leucemie) e sono state riconosciute per la loro caratteristica di ricreare la leucemia umana nei topi da laboratorio (1).

CELLULE STAMINALI TUMORALI
Sono delle cellule presenti solitamente in piccola quantità all’interno di un tumore, che hanno tre principali caratteristiche:

1. sono indispensabili per la crescita del tumore perché generano tutte le altre cellule tumorali.
2. sono molto resistenti ai farmaci antitumorali: spesso sopravvivono alla chemioterapia e riformano il tumore dopo mesi o anni.
3. sono responsabili della formazione di metastasi, cioè della disseminazione del tumore in altre parti del corpo.

Se le cellule staminali tumorali sono le “madri” di tutte le cellule che compongono il tumore, solo distruggendole si potrà eliminare definitivamente il tumore stesso e curare il paziente. Viceversa, se la terapia non riuscirà ad eliminare le cellule staminali tumorali ma solo le cellule tumorali figlie, il tumore prima o poi si riformerà. Le cellule staminali tumorali rappresentano quindi il primo bersaglio da colpire nella lotta contro il tumore. Purtroppo le staminali tumorali sono particolarmente resistenti sia alla chemioterapia che alla radioterapia. Questo è probabilmente il motivo per cui molti tumori, dopo un’iniziale risposta alle terapie (durante la quale vengono eliminate solo le cellule tumorali figlie ma le staminali rimangono intatte) ricominciano a crescere e prendono il sopravvento.

L’importanza delle staminali tumorali è fondamentale anche per la loro capacità di formare metastasi, che sono degli avamposti del tumore che si formano in altre zone del corpo. Infatti, il 90% dei malati di cancro muore proprio a causa delle metastasi, che si formano negli organi vitali (come i polmoni, il fegato, il midollo osseo) e ne compromettono le funzioni. Dei nuovi farmaci in grado di eliminare le cellule staminali tumorali potrebbero eliminare le metastasi o impedirne la formazione, permettendo così di guarire molti tipi di tumore finora incurabili.

Le cellule staminali delle leucemie si sono rivelate molto simili alle cellule staminali del sangue presenti nelle persone sane. La somiglianza fra le cellule staminali tumorali e le cellule staminali normali è stata osservata anche in altri tumori, come quelli dell’intestino e del cervello. Da queste osservazioni è nata l’ipotesi più semplice sull’origine delle cellule staminali tumorali: le staminali di un tumore derivano dalle staminali del tessuto stesso in cui il tumore si è sviluppato. Per esempio, le staminali del tumore alla mammella derivano dalle cellule staminali normali della mammella che sono andate incontro a un processo di mutazione o di trasformazione maligna. In seguito è stato visto che le staminali tumorali possono derivare anche da una categoria di cellule chiamate progenitori. Questi sono i primi discendenti delle cellule staminali e possiedono una grande capacità di dividersi ma – contrariamente alle staminali – dopo un certo tempo muoiono. Se una cellula progenitrice va incontro a trasformazione maligna può acquisire l’immortalità e diventare a tutti gli effetti una cellula staminale tumorale.

A prima vista una cellula staminale tumorale non è diversa da qualsiasi altro tipo di cellula: ha un nucleo che contiene il materiale genetico e un citoplasma, che circonda il nucleo e ospita tutte le attività quotidiane della cellula: trasformare i nutrienti in energia per le varie attività cellulari, costruire nuovi componenti per la struttura della cellula ed eliminare quelli vecchi. Il citoplasma a sua volta è rivestito da una membrana, che delimita la cellula e fa da supporto per una miriade di scambi fra l’interno e l’esterno della cellula stessa. In particolare, le cellule staminali tumorali sono piuttosto simili alle cellule staminali normali: hanno una forma tondeggiante e un aspetto abbastanza anonimo, mentre le cellule tumorali specializzate hanno forme diverse a seconda del tessuto in cui si è sviluppato il tumore. Una particolarità delle cellule staminali tumorali è la tendenza, quando sono tenute in provetta, a formare delle sfere composte da cellule staminali e dalle loro cellule figlie.

Le cellule staminali tumorali sono state trovate in molti – ma non in tutti – i tumori. Le prime ad essere state scoperte sono state le cellule staminali della leucemia mieloide acuta (1997) (1), seguite qualche anno dopo dalle staminali del tumore della mammella (2003) (2) e dei tumori cerebrali (2003) (3). La scoperta delle staminali nei tumori mammari e cerebrali ha dato il via all’identificazione di staminali in molti altri tumori solidi: nel 2007 sono state scoperte le staminali nei tumori dell’intestino, del pancreas, della testa/collo, seguite negli anni successivi dalle staminali del tumore alla prostata, del polmone, della tiroide, dello stomaco, del rene, dell’ovaio e della vescica.

La scoperta delle cellule staminali di melanoma merita un accenno a parte: sebbene sia stata annunciata nel 2005, negli anni successivi sono stati fatti altri annunci contraddittori da parte di gruppi di ricerca diversi. Infine, nel 2008, il colpo di scena: le scoperte precedenti sono state smentite e le cellule staminali del melanoma sono state descritte come cellule molto numerose all’interno del tumore (fino a un quarto della massa totale) e molto elusive, che non potevano essere riconosciute in base ad alcuna caratteristica fisica precisa (5).

L’Italia è stata all’avanguardia nella scoperta delle cellule staminali tumorali, con il ritrovamento delle staminali dei tumori del colon (Figura 10) e del polmone effettuata dai ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità con il sostegno dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) (6, 7). Ricercatori dell’Università di Palermo (vedi Appendice B) hanno recentemente scoperto le cellule staminali nei tumori della tiroide (8).

IL CODICE DELLA VITA E LA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE
Negli ultimi decenni, la ricerca sul cancro ha fatto passi da gigante, ma la malattia resta una delle principali cause di morte nel mondo. Una delle aree più affascinanti e promettenti della ricerca oncologica è quella che coinvolge le cellule staminali e la riprogrammazione delle cellule tumorali. Tra i pionieri di questo approccio innovativo c’è il dott. Pier Mario Biava, medico e ricercatore italiano, che ha proposto una teoria e un metodo di trattamento fondati sulla possibilità di riprogrammare le cellule tumorali, riportandole a uno stato normale attraverso l’uso di specifici fattori epigenetici derivati da cellule staminali embrionali.

Il dott. Pier Mario Biava, a partire dagli anni '80, ha ipotizzato che la progressione tumorale non sia dovuta esclusivamente a mutazioni genetiche irreversibili, ma che possa essere fortemente influenzata da segnali epigenetici, cioè da modificazioni nell'espressione genica non legate alla sequenza del DNA.

Biava ha scoperto che estratti di cellule staminali embrionali, prelevati in precise fasi dello sviluppo embrionale (soprattutto nei primi stadi della gastrulazione), contengono fattori di regolazione in grado di indurre la differenziazione di cellule tumorali e bloccarne la proliferazione.

Secondo i suoi studi:

• Le cellule tumorali non sono irreversibilmente mutate, ma si trovano in uno stato di dedifferenziazione patologica.
• I segnali provenienti da ambienti sani e ordinati, come quelli embrionali, possono “rieducare” le cellule tumorali, facendo ripartire i programmi di differenziazione corretti.

Biava ha collaborato con aziende biotecnologiche per sviluppare formulazioni a base di fattori di differenziazione, utilizzate come integratori alimentari di supporto a terapie oncologiche tradizionali o in protocolli di prevenzione (Synchro-levels®).

Sebbene non si tratti di farmaci riconosciuti per la cura del cancro, alcuni pazienti oncologici hanno riportato benefici, soprattutto in termini di:

• Miglioramento della qualità della vita
• Aumento della risposta immunitaria
• Riduzione degli effetti collaterali di chemio e radioterapia

La ricerca del dott. Pier Mario Biava apre una nuova visione del cancro, non solo come una malattia da “distruggere”, ma come un errore di programmazione che può, potenzialmente, essere corretto. La sua teoria rappresenta un ponte tra epigenetica, medicina rigenerativa e oncologia, offrendo un approccio più “gentile” e forse più naturale per affrontare una delle sfide più grandi della medicina contemporanea.

Riferimenti bibliografici
1. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nature Medicine 1997;3(7):730-7.
2. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Prospective identifi cation of tumorigenic breast cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2003;100(7):3983-8.
3. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, et al. Identifi cation of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Research 2003;432(7015):5821-8.
4. Alison MR, Lim SM, Nicholson LJ. Cancer stem cells: problems for therapy? Journal of Pathology 2011;223(2):147-61.
5. Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, et al. Effi cient tumour formation by single human melanoma cells. Nature 2008;456(7222):593-8.
6. Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, et al. Identifi cation and expansion of human coloncancer-initiating cells. Nature 2007;445(7123):111-5.
7. Eramo A, Lotti F, Sette G, et al. Identifi cation and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population. Cell Death and Differentiation 2008;15(3):504-14.
8. Todaro M, Iovino F, Eterno V, et al. Tumorigenic and metastatic activity of human thyroid cancer stem cells. Cancer Research 2010;70(21):8874-85.

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