Il trattamento dell'infiammazione con gli enzimi proteolitici

Specifici enzimi proteolitici (come tripsina, bromelina, papaina ecc.) sono oggetto di recenti studi clinici per valutarne le applicazioni terapeutiche in caso di infezioni microbiche, infiammazioni ed edemi.

Adeguate concentrazioni di specifici enzimi sono essenziali per il funzionamento ottimale del nostro sistema immunitario in seguito ad attacchi di patogeni (batteri, virus, miceti, ecc.), agenti ambientali (radiazioni, ecc.) e anche patologie di natura infiammatorie di vario genere.

Studiati da lungo tempo, è stato scoperto che gli enzimi proteolitici (detti anche proteasi) – come tripsina, chimotripsina, bromelina, papaina - giocano un ruolo chiave nel controllo, eliminazione e prevenzione di alcune tipologie di infezioni e nel ridurre determinati processi infiammatori acuti e cronici. Per questo, negli ultimi anni sono stati condotti moltissimi studi clinici per valutare il ruolo e la sicurezza di questi enzimi nelle terapie sistemiche orali, da utilizzare da soli o a supporto dei tradizionali trattamenti farmacologici antimicrobici e/o antinfiammatori. Gli enzimi* sono molecole proteiche la cui funzione consente di regolare le reazioni chimiche nel corpo che presiedono funzioni come crescita, trasformazione, riduzione e successiva rinascita di milioni di cellule nel nostro corpo.

In ogni cellula avvengono continuamente reazioni chimiche sostenute dagli enzimi. Il corpo vive infatti un continuo processo di trasformazione e di ricostruzione che, naturalmente, consuma energia e nutrienti. In questo meccanismo, gli enzimi svolgono un ruolo molto importante nella regolazione del sistema immunitario, supportando il metabolismo e la risposta infiammatoria dell'organismo.

Stomaco e pancreas creano enzimi noti come proteasi o enzimi proteolitici, che scompongono le proteine alimentari e i corpi estranei a base di proteine. Nell'intestino funzionano come coadiuvanti della digestione e nel sangue agiscono come regolatori che combattono l'infiammazione e modulano il sistema immunitario.

Gli enzimi quindi scompongono le proteine estranee nel sangue che causano l'infiammazione e ne facilitano la rimozione attraverso il flusso sanguigno e il sistema linfatico. Rimuovono la fibrina che prolunga l'infiammazione quale materiale coagulante che limita il deflusso del sangue e "nasconde" anche le cellule tumorali che così sfuggono al rilevamento. Una volta "spogliate" possono essere individuate e attaccate dal sistema immunitario.

L'eccesso di fibrina è responsabile anche del tessuto cicatriziale nei muscoli danneggiati così come nel derma o nel connettivo. Se l'accumulo è eccessivo, cosa che può verificarsi se il flusso sanguigno è ridotto a causa della bassa attività enzimatica, allora il tessuto cicatriziale può portare a problemi cronici.

Il flusso sanguigno stesso può essere modificato dalla deposizione aumentata di fibrina, favorendo l'aumento della pressione sanguigna. Quando la fibrina nel sangue inizia a limitare il flusso sanguigno in distretti anatomici peculiari il corpo compensa aumentandone la pressione per garantire apporto di ossigeno e nutrienti in tutti i distretti.

La conseguenza può essere un aumentato fattore di rischio per infarti e/o ictus. Gli accumuli di fibrina in eccesso possono quindi indurre sintomi come affaticamento cronico, scarsa capacità di guarigione, infiammazione, dolore e ipertensione. Un'adeguata attività enzimatica riduce l'edema in caso di trauma promuovendo la risoluzione dell'infiammazione. Stimola l'attività macrofagica e delle cellule naturai killer nella regione infiammata.

Qualsiasi malattia causata da infiammazione e/o ridotta funzione immunitaria, (quindi la maggioranza delle patologie attuali non trasmissibili su base infiammatorie che affliggono il nostro tempo) può beneficiare di un aumento dei livelli di enzimi attivi nel sangue. Anche se il corpo produce naturalmente enzimi esistono condizioni in cui una loro supplementazione può essere utile per sostenere il sistema immunitario in caso di infezioni e infiammazioni. Quasi tutto ciò che ci fa ammalare è una proteina o è protetto da una proteina ed è quindi soggetto al controllo degli enzimi proteolitici.

Batteri, virus, lieviti e funghi sono protetti da proteine, il cui attacco rappresenta la chiave per distruggere questi patogeni. Anche gli allergeni alimentari sono quasi tutti di origine proteica, così come le cellule tumorali sono protette da esse.

Gli enzimi proteolitici hanno quindi la capacità di digerire e distruggere lo scudo difensivo basato sulle proteine di ogni patogeno, allergene e cellula anomala, portando così alla loro eliminazione definitiva. Se ingeriti durante un pasto gli enzimi funzionano come coadiuvanti della digestione, accelerando la scomposizione delle proteine alimentari. Assunti a stomaco vuoto, viceversa, passano attraverso l'apparato digerente ed entrano nella circolazione sanguigna dove possono svolgere la loro funzione.

Attenzione però: in particolari casi la loro assunzione può avere degli effetti collaterali come alterazione dell'alvo, dolore epigastrico, nausea ed essere sconsigliata per alcune patologie come ulcere gastriche o duodenali. L'assunzione di un enzima proteolitico per via sub linguale trans mucosale a basso dosaggio può ovviare a queste condizioni assolvendo la sua funzione biologica specifica in tutta sicurezza.

COME AGISCONO LE PROTEASI
Le proteine sono catene più o meno lunghe, composte da aminoacidi. Si tratta di molecole organiche formate da un atomo di carbonio centrale legato a un gruppo amminico, un gruppo carbossilico, un atomo di idrogeno e un componente che varia a seconda dello specifico aminoacido. All’interno di una proteina, più amminoacidi sono legati tra loro dai cosiddetti legami peptidici, che si creano in seguito a una reazione biochimica che unisce il gruppo amminico di un aminoacido al gruppo carbossilico di quello vicino. Queste catene di aminoacidi combinati, chiamati anche peptidi, formano le proteine.

Le proteasi, che sono esse stesse proteine, possono catalizzare, cioè facilitare, la rottura del legame peptidico: agiscono come vere e proprie forbici che isolano i singoli aminoacidi che compongono la proteina.

La struttura molecolare di ogni enzima prevede che al suo interno sia presente un sito attivo, a livello del quale avvengono le reazioni. La sostanza su cui lavora un enzima è definita substrato. Perché la reazione enzimatica possa avvenire, il sito attivo e il substrato devono combaciare perfettamente.

Le proteasi, come tutti gli enzimi, hanno bisogno delle giuste condizioni per funzionare. In caso contrario, si altera la forma del sito attivo e il substrato non può legarsi a esso. La maggior parte degli enzimi nel corpo umano lavora al meglio a circa 37°C, mentre a temperature più basse agisce molto più lentamente o si disattiva. Quando la temperatura si alza, invece, l’attività enzimatica aumenta, ma superata una determinata soglia, le proteasi smettono di funzionare. Una febbre molto alta, quindi, può interrompere l’attività dalle proteasi.

Allo stesso modo, gli enzimi funzionano soltanto in corrispondenza di determinati valori di pH, che sono specifici per ogni enzima e dipendono anche dalla parte del corpo in cui questo agisce. Per esempio, le proteasi che si trovano nell’intestino lavorano con pH basici, mentre le proteasi presenti nello stomaco hanno bisogno di pH acidi. In caso di alterazioni del pH, come un ambiente gastrico poco acido o un intestino tenue troppo acido, le proteasi digestive non riescono a funzionare in modo ottimale.

DALLA RICERCA ALLE APPLICAZIONI CLINICHE (Shahid S, Review 2012; Mameli A, Review 2021; DilipS, 2018; RathnaveluV, 2016).

INFEZIONI E INFIAMMAZIONI RESPIRATORIE

• La combinazione di tripsina e chimotripsina con antibiotici è risultata utile nella gestione di broncopolmoniti non-tubercolari acute o croniche.
• La Bromelina è efficace e salutare nelle sinusiti acute. Riduce il dolore a livello di seni paranasali e gola. Svolge azione mucolitica.

INFEZIONI MICROBICHE
• Diversi studi evidenziano l’effetto benefico della terapia enzimatica in caso di infezioni virali (es. Herpes Zoster), batteriche (es: Escherichia coli), micotiche (es. Candida)e parassitarie.

INFEZIONI DI CUTE E MUCOSE
• Sperimentate a livello topico per prevenire e tenere sotto controllo le aree cutanee interessate da ferite o ustioni, le proteasi (soprattutto tripsina e bromelina) si sono rivelate efficaci e sicure rispetto ai gruppi di controllo, fornendo una migliore risoluzione dei sintomi infiammatori e promuovendo un recupero più rapido di lesioni tissutali acute.

AGGREGAZIONE PIASTRINICA
• Ci sono evidenze che la Bromelina e altre proteasi interferiscano con la coagulazione del sangue, esercitando un'azione antiaggregante piastrinica ed antitrombotica.

In passato, gli enzimi proteolitici di origine animale venivano ottenuti per estrazione dai succhi pancreatici di porcino (tripsina) e bovino (chimotripsina). Gli enzimi vegetali venivano invece ricavati dalle piante: la bromelina da frutto e gambo dell’ananas (Ananas comosus), la papaina dal succo della papaya (Carica papaya). Tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante), hanno permesso la produzione e purificazione su larga scala di tutti gli enzimi con maggiore garanzia di qualità, sicurezza ed efficacia. Attualmente, tutti gli enzimi vengono prodotti industrialmente tramite processi biotecnologici fermentativi partendo da specifici microrganismi.

Gli enzimi proteolitici vanno assunti lontano dai pasti, altrimenti vengono utilizzati dall’organismo per metabolizzare le proteine di origine alimentare. A differenza degli integratori di vitamine e minerali, gli enzimi vegetali come papaina e bromelina non comportano un rischio di sovradosaggio e non sono associati a sintomi di tossicità e quindi tendono a essere tra gli integratori più sicuri, tuttavia, onde evitare potenziali problemi soprattutto nel caso d’interazioni con altri integratori o medicinali, è sempre opportuno consultare un esperto.

LE PROTEASI IN ODONTOIATRIA

• Da circa 60 anni gli enzimi proteolitici vengono utilizzati in ambito odontoiatrico.
• Utilizzando una miscela orale di tripsina e chimotripsina in fase post-chirurgia dentale si scoprì che il tempo di guarigione veniva ridotto del 50% (Varney-BurchM,1962).
• La metanalisi di Mendes (Mendes ML, 2019) conferma l’effetto benefico della bromelina come antinfiammatorio e antidolorifico, soprattutto dopo ablazione dentale chirurgicadel terzo molare.
• La bromelina ha dimostrato la medesima efficacia di diversi farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS -paracetamolo, diclofenac, ketoprofene) a diversi dosaggi, nel ridurre l’infiammazione e l’edema(non c’è ancora un consensuscondiviso tra i ricercatori riguardo al dosaggio da utilizzare).
• L’utilizzo della bromelina, e di altre proteasi, come collutori, aiutano a combattere gengiviti, carie dentali a ridurrela formazione della placca -nei bambini e negli adulti -, grazie alla loro attività antibatterica.

*[Il medico tedesco Willy Kuhne denominò enzimi tutti i biocatalizzatori in grado di modificare le proteine e nel 1897 il termine venne stato adottato dalla comunità scientifica in via definitiva].

Fonti: https://thesis.unipd.it/ e A-Magazine, PRIMAVERA 2024

Bibliografia
• Shahid S. Role of Systemic Enzymes in Infections. WebmedCentralCOMPLEMENTARY MEDICINE 2012; 3(1): WMC002504.
• LorkowskiG. Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases. Int J PhysiolPathophysiolPharmacol. 2012; 4(1): 10-27.
• Goldberg M, Gomez-Orellana I. Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nat Rev Drug Discov. 2003 Apr; 2(4): 289-95.
• Mendes ML, et al. Efficacyof proteolyticenzymebromelainon healthoutcomesafter thirdmolar surgery. Systematicreview and meta-analysisof randomizedclinicaltrials. MedOralPatolOralCirBucal. 2019, 24, e61‐e69.
• MameliA, et al. Bromelain: an Overview of Applications in Medicine and Dentistry. BiointerfaceResearch in Applied Chemistry. Review. 2021; 11(1), 8165 –8170.
• DilipS, Kushal M. The Role of Trypsin and Chymotrypsin in Tissue Repair. Adv Ther. 2018 Jan; 35(1): 31-42.
• RathnaveluM, et al. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomed Rep. 2016 Sep; 5(3): 283-288.
• Combinazione di enzimi orali versus diclofenac nel trattamento dell'osteoartrosi del ginocchio: uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15278753/)
• La terapia orale con enzimi proteolitici riduce i livelli eccessivi di TGF-beta nel sangue umano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11561866/)
• Wobenzym nel trattamento della bronchite ostruttiva ricorrente nei bambini (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16308444/)

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