Cancro al polmone: nuovi dati positivi dello studio di fase 2 DESTINY-Lung01

All’ESMO 2021 Daiichi Sankyo e AstraZeneca presentano i risultati positivi dello studio di fase 2 DESTINY-Lung01 su Trastuzumab deruxtecan in pazienti con NSCLC metastatico con mutazione HER2

Tokyo, Monaco e Basking Ridge, NJ - (18 settembre 2021) - trastuzumab deruxtecan l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca, ottiene una risposta tumorale robusta e durevole in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso non resecabile e/o metastatico con mutazione dell’HER2, precedentemente trattati. I risultati positivi dello studio registrativo di fase 2 DESTINY-Lung01 presentati in dettaglio al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (#ESMO21) e pubblicati contemporaneamente su The New England Journal of Medicine, confermano che trastuzumab deruxtecan è la prima terapia anti-HER2 a mostrare una forte risposta anti-tumorale in questa popolazione di pazienti.

Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia tra gli uomini che tra le donne, e rappresenta circa 1/5 di tutte le morti per cancro a livello globale, con circa l'80-85% dei casi classificati come carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Attualmente non ci sono farmaci approvati specificamente per il trattamento del NSCLC con mutazione dell’HER2, che colpisce circa il 2-4% dei pazienti con NSCLC non squamoso. ,

I risultati primari della coorte 2 dello studio DESTINY-Lung01, composta da pazienti precedentemente trattati per NSCLC con mutazione HER2, hanno dimostrato nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata del 54,9% (n=91; 95% CI: 44,2-65,4), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 91 pazienti, sono state osservate una (1,1%) risposta completa (CR) e 49 (53,8%) risposte parziali (PR). È stato confermato un tasso di controllo della malattia (DCR) del 92,3% (95% CI; 84,8-96,9) con una riduzione delle dimensioni del tumore osservata nella maggior parte dei pazienti.

Dopo un follow-up mediano di 13,1 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) per trastuzumab deruxtecan è stata di 9,3 mesi (95% CI: 5,7-14,7). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 8,2 mesi (95% CI: 6,0-11,9) e la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 17,8 mesi (95% CI: 13,8-22,1).

In ulteriori analisi esploratorie, sono state registrate risposte in diversi sottotipi di mutazione HER2, così come in pazienti senza espressione HER2 rilevabile o senza amplificazione genetica di HER2. L'efficacia è stata osservata in modo consistente nei sottogruppi che includevano un trattamento precedente con terapia a base di platino o terapia a base di platino e anti-PD-(L)1, nonchè metastasi cerebrali asintomatiche al basale.
Il profilo di sicurezza generale di trastuzumab deruxtecan è stato coerente con i precedenti studi sul NSCLC di trastuzumab deruxtecan, senza nuovi segnali di sicurezza identificati. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento sono stati neutropenia (18,7%), anemia (9,9%), nausea (8,8%), astenia (6,6%), leucopenia (4,4%), diarrea (3,3%) e vomito (3,3%). Ventitré pazienti (25,3%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento. I tassi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite sono stati coerenti con quelli dei trial precedenti sul carcinoma polmonare. Ci sono stati 24 casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite correlati al trattamento, secondo la valutazione di un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte di essi (75%) era di basso grado (grado 1 o 2), quattro di grado 3 e due di grado 5 (ILD o morte correlata alla polmonite).

"Nonostante più di 20 anni di ricerca sulle mutazioni HER2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, attualmente non esistono per questa malattia terapie mirate anti-HER approvate. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 sono associati a età più giovane, sesso femminile, nessuna storia di fumo e una prognosi sfavorevole con una maggiore incidenza di metastasi al cervello, e rappresentano un bisogno di cura non soddisfatto. - Ha spiegato Bob Li, MD, PhD, MPH, Medico oncologo e principale investigatore al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. - I risultati impressionanti di DESTINY-Lung01 hanno mostrato che la maggior parte dei pazienti ottiene con il trattamento trastuzumab deruxtecan una riduzione delle dimensioni del tumore, suggerendo che questo farmaco ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura per questi pazienti."

"ENHERTU è la prima terapia anti-HER2 a dimostrare una risposta tumorale robusta e duratura nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2", ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo globale del Ricerca&Sviluppo di Daiichi Sankyo. "Questa è potenzialmente una grande notizia per i pazienti, e noi stiamo proseguendo la ricerca scientifica, con l'obiettivo di portare trastuzumab deruxtecan alle persone affette da questa specifica forma di cancro al polmone".

"Il cancro al polmone è una diagnosi devastante, e per i pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazione HER2, la possibilità di un trattamento mirato per la loro specifica malattia non è stata finora un'opzione", ha commentato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente esecutivo, R&S Oncologia, AstraZeneca. "Questi dati rafforzano la possibilità che trastuzumab deruxtecan diventi la prima terapia anti-HER2 per questi pazienti, e riaffermano il suo potenziale realmente trasformativo".

I pazienti arruolati in DESTINY-Lung01 erano stati precedentemente trattati con una mediana di due linee di terapia (range, 0 - 7), compresa la chemioterapia a base di platino (94,5%), l'immunoterapia (65,9%), la chemioterapia a base di platino e l’immunoterapia (62,6%), docetaxel (19,8%) e TKI anti-HER2 (14,3%). Di 91 pazienti, 36,3% aveva metastasi cerebrali asintomatiche che non richiedevano al basale una terapia con glucocorticoide o anticonvulsivante. Al momento del cut-off dei dati, il 3 maggio 2021, 15 pazienti (16,5%) sono rimasti in trattamento con trastuzumab deruxtecan.

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Lo studio DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01 è uno studio registrativo globale di fase 2, in aperto, multi-coorte, che valuta la sicurezza e l'efficacia di ENHERTU (6.4 mg/kg and 5.4 mg/kg) in pazienti affetti da NSCLC non squamoso non resecabile e metastatico con mutazione di HER2 o iper-espressione di HER2 (definito come IHC 3+ o IHC 2+). L'obiettivo primario è il tasso di risposta oggettiva (ORR) confermata da revisione centrale indipendente (ICR). Gli endpoint chiave secondari includono durata della risposta (DoR), tasso di controllo della malattia (DCR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e sicurezza.
Un'analisi ad interim della coorte di pazienti con tumore con iper-espressione di HER2 trattata con trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg), è stata presentata alla Conferenza mondiale sul cancro del polmone (WCLC) del 2020.
DESTINY-Lung01 ha arruolato circa 180 pazienti in diversi siti tra cui Asia, Europa e Nord America. Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, visita ClinicalTrials.gov.

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione di HER2
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone. 1,2,3 Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché solo il 6% circa vive oltre i cinque anni dalla diagnosi.2
L’HER2 è una proteina recettore di membrana tirosin-chinasico presente sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumori, tra cui mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Le alterazioni genetiche dell’HER2 (chiamate mutazioni HER2) sono state identificate nel NSCLC come bersagli molecolari distinti, e sono state osservate in circa il 2-4% dei pazienti con NSCLC non squamoso.4,5
Queste mutazioni genetiche dell’ HER2 si osservano prevalentemente nelle donne più giovani, senza storia di fumo e sono state indipendentemente associate alla crescita delle cellule tumorali e alla prognosi sfavorevole4, con una maggiore incidenza di metastasi cerebrali. 4, Sebbene il ruolo del trattamento anti-HER2 sia ben stabilito nei carcinomi della mammella e dello stomaco, l’HER2 è un biomarcatore emergente nel NSCLC, senza terapie anti-HER2 approvate. 4,

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in U.S.A., Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita la Medication Guide.


Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori esprimenti HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.

Nel recente report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021,trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. E’ stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.

Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan è stato designato come breakthrough therapy negli U.S.A per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) HER2-mutato in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.



La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo in Oncologia
Il portfolio oncologico di Daiichi Sankyo è sviluppato da un team di scienziati di prim’ordine che si spingono oltre il pensiero tradizionale per creare trattamenti significativi per le persone affette dal cancro. Ancorata alla sua nuova tecnologia DXd degli anticorpi monoclonali coniugati (ADC), la ricerca di Daiichi Sankyo include laboratori di biologia, chimica medica, diagnostica e altri laboratori di ricerca in Giappone e Plexxikon Inc., il suo centro di R&D specializzato sulla struttura delle piccole molecole a Berkeley (California). Daiichi Sankyo collabora anche con partner accademici e aziendali per far progredire ulteriormente la conoscenza del cancro mentre si avvicina all’ambizioso obiettivo di diventare un leader globale in oncologia entro il 2025.

AstraZeneca in oncologia
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici per il trattamento di patologie oncologiche, cardiovascolari, renali, metaboliche, respiratorie e immunologiche.
In Oncologia, AstraZeneca si impegna a identificare e sviluppare soluzioni terapeutiche sempre più mirate ed efficaci per rispondere nel miglior modo possibile ai bisogni clinici dei pazienti. Con un ampio portfolio in rapida crescita, AstraZeneca è consapevole che la cura non si esaurisca con il trattamento. Per questo, crede fortemente nella collaborazione di tutti gli attori del Sistema Salute, affinché le intuizioni della Ricerca incontrino soluzioni che possano migliorare i percorsi di cura dei pazienti.

FONTE: https://www.daiichi-sankyo.it/media/notizie-in-europa/news-details/congresso-della-societa-europea-di-oncologia-medica-esmo-2021-cancro-al-polmone-trastuzumab-deruxtecan-ha-dimostrato-una-risposta-tumorale-robusta-e-duratura-nel-549-dei-pazienti-con-carcinoma-polmonare-non-a-piccole-cellule-metastatico-con-mutazion/


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