MULTIDRUG-RESISTANCE: una vera e propria pandemia silente

La resistenza antimicrobica (AMR) è la capacità dei microrganismi di sopravvivere o crescere nonostante un agente antimicrobico che di norma inibisce o uccide tale microrganismo. La resistenza antimicrobica è responsabile di più di 35.000 decessi all'anno nell'UE/SEE, 10.000 all’anno solo in Italia.

Multidrug-resistance (MDR), o resistenza multipla ai farmaci, è un termine utilizzato per descrivere la capacità di alcuni microorganismi, come batteri, virus, funghi e parassiti, di resistere all’azione di più farmaci antimicrobici che sono stati originariamente efficaci nel trattamento delle infezioni da essi causate. Questo fenomeno rappresenta una delle sfide più significative per la sanità pubblica a livello globale.

Gli antimicrobici sono molecole usate per contrastare le infezioni causate da virus, batteri, funghi e parassiti. I ‘patogeni’ diventano resistenti quando sopravvivono e continuano a crescere nonostante la presenza del farmaco antimicrobico, causando così problemi severi per la salute dell’uomo e degli ecosistemi.

La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta una delle principali minacce alla salute umana, classificandosi come una priorità mondiale che richiede sforzi significativi attraverso un approccio One Health. Nell’ultimo rapporto dell’OCSE-OMS, l’Italia è il paese europeo con il più alto tasso di infezioni e anche di numero di morti. Si stima che siano sui 10-15mila l’anno negli ospedali. Nonostante la rilevanza clinica, manca ancora una reportistica adeguata a livello nazionale, che permetta di monitorare in modo dinamico le infezioni da parte di microrganismi multi-resistenti. La resistenza antimicrobica rappresenta una vera e propria pandemia silente, tale dato risulta particolarmente evidente dalla diffusione della pandemia da SARS-CoV-2 ed è alla base di un aumento della mortalità correlata alle infezioni nelle strutture ospedaliere. Tale fenomeno rappresenta un problema di sanità pubblica urgente, si stima, infatti, che nel 2050 avremmo 10 milioni di morti legati a infezioni da germi resistenti.

ESISTONO 2 TIPI DI RESISTENZA AGLI ANTIMICROBICI:

• la resistenza intrinseca è la capacità di un microrganismo di resistere all’azione di una determinata classe di antimicrobici, grazie ad alcune sue intrinseche caratteristiche genetiche e cellulari;
• la resistenza acquisita, che il microrganismo sviluppa accumulando mutazioni nel proprio DNA oppure ricevendo materiale genetico da altri microrganismi già resistenti, che lo rendono resistente a un numero sempre crescente di classi di antimicrobici.

Pertanto, è di fondamentale importanza conoscere l’epidemiologia, i meccanismi di diffusione e di sviluppo dell’AMR così da poterla limitare nella diffusione, prevenire nello sviluppo e trattare in accordo alla migliore terapia disponibile.

L’AMR rappresenta un fenomeno in parte fisiologico-biologico, è tuttavia un fenomeno prevedibile e limitabile attraverso programmi di infection-control e antimicrobial-stewardship. Il corretto trattamento rappresenta infatti uno step significativo nella prevenzione dello sviluppo di resistenze. E’, infatti, proprio l'uso improprio degli antimicrobici la causa principale dell’AMR. In Italia, infatti, circa il 30% degli antibiotici viene utilizzato in modo ingiustificato, favorendo la selezione di ulteriori forme di resistenza. Spesso sono prescritti in presenza di infezioni virali, contro le quali non hanno alcun effetto; in assenza di una diagnosi di precisione vengono solitamente prescritti antibiotici ad ampio spettro, che agiscono quindi non solo sul patogeno responsabile della malattia, ma anche su germi colonizzanti. Il corretto uso degli antimicrobici, ed in particolare degli antibiotici, deve avvenire a diversi livelli: negli ospedali, nelle strutture assistenziali e sul territorio da parte dei medici di famiglia ed anche di chi fa attività privata. Affinché ciò avvenga è necessaria una gestione coordinata e multidisciplinare della terapia antimicrobica.

CAUSE DELLA MULTIDRUG-RESISTANCE

• USO IMPROPRIO DI ANTIBIOTICI: l’uso eccessivo e inappropriato di antibiotici sia in medicina umana che veterinaria è una delle principali cause di MDR. Questo include la prescrizione non necessaria, il mancato completamento dei cicli di trattamento e l’uso di antibiotici a scopo preventivo negli allevamenti intensivi.

Trasferimento di geni di resistenza: i batteri possono scambiarsi geni di resistenza attraverso processi come la coniugazione, la trasformazione e la trasduzione, aumentando la diffusione della resistenza tra diverse specie batteriche.

• AMBIENTI CONTAMINATI: gli ambienti ospedalieri e le acque reflue possono fungere da serbatoi per batteri resistenti, facilitando la diffusione di MDR.

IMPATTI DELLA MULTIDRUG-RESISTANCE

• TRATTAMENTI MENO EFFICACI: le infezioni causate da organismi MDR sono più difficili da trattare, richiedendo farmaci più costosi e con maggiori effetti collaterali.

• AUMENTO DELLA MORTALITÀ E MORBILITÀ: le infezioni resistenti possono portare a tassi di mortalità e morbilità più elevati, soprattutto nei pazienti immunocompromessi e nelle popolazioni vulnerabili.

• COSTI SANITARI: MDR aumenta significativamente i costi sanitari a causa dei trattamenti prolungati, della necessità di farmaci più costosi e dell’aumento delle degenze ospedaliere.

STRATEGIE PER COMBATTERE LA MULTIDRUG-RESISTANCE

• USO RESPONSABILE DEGLI ANTIBIOTICI: promuovere l’uso prudente degli antibiotici tra medici e pazienti è fondamentale per ridurre l’insorgenza di MDR. Questo include prescrivere antibiotici solo quando necessario e seguire i protocolli di trattamento completi.

• RICERCA E SVILUPPO: investire nella ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici e alternative terapeutiche è essenziale per mantenere un passo avanti rispetto ai patogeni resistenti.

• PREVENZIONE DELLE INFEZIONI: migliorare le pratiche igieniche e le misure di controllo delle infezioni negli ospedali e negli allevamenti può ridurre la diffusione di organismi resistenti.

• MONITORAGGIO E SORVEGLIANZA: implementare programmi di sorveglianza globali per monitorare l’uso di antibiotici e la diffusione di resistenza aiuta a identificare e rispondere rapidamente alle minacce emergenti.

I BATTERI PIÙ PERICOLOSI PER LA SALUTE DELL’ESSERE UMANO
Per guidare la ricerca e lo sviluppo di nuovi antimicrobici a livello mondiale, nel 2017 l’Organizzazione mondiale della Sanità ha stilato una lista delle 12 famiglie di batteri più pericolosi per la salute, classificandoli in tre livelli di priorità: critica, elevata e media. La categoria a più alta priorità comprende Acinetobacter, Pseudomonas e vari componenti della famiglia delle Enterobacteriaceae (tra cui Klebsiella, Escherichia coli, Serratia e Proteus). La lista è stata aggiornata nel 2023 e la pubblicazione è in arrivo a breve.

“I microrganismi su cui si sta concentrando l’attenzione sono in particolare quelli resistenti ad almeno quattro famiglie antibiotiche diverse. Ce ne sono molti, soprattutto tra i batteri gram-negativi, quindi l'attenzione è focalizzata soprattutto sugli agenti patogeni che l’Organizzazione mondiale della sanità ha indicato come prioritari: tra questi, oltre ad Acinetobacter Baumannii, anche Klebsiella Pneumoniae ed Escherichia Coli. I primi due microrganismi sono particolarmente diffusi negli ospedali, ma il terzo causa infezioni che possono essere severe anche in comunità, specie nei Paesi in via di sviluppo. La mortalità pediatrica o neonatale per batteriemie o sepsi da Escherichia coli è ancora significativa. È un microrganismo che ha impatto sulla salute umana e che ha acquisito molti meccanismi di resistenza. Ci si sta concentrando anche su un gruppo di batteri gram-positivi, non ultimo lo stafilococco aureo che in Italia causa infezioni con un’incidenza particolarmente importante”.

L’Oms inoltre nel 2022 ha stilato anche un rapporto con il primo elenco di patogeni fungini considerati pericolosi per la salute umana e prioritari nello sviluppo di nuovi farmaci. Come emerge dal rapporto 2022 del Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) i tassi di resistenza tra i batteri patogeni prevalenti sono allarmanti. Le principali preoccupazioni riguardano il 42% di resistenza alle cefalosporine di terza generazione per l'Escherichia coli e il 35% di resistenza alla meticillina per lo Staphylococcus aureus.

Anche Klebsiella pneumoniae mostra livelli elevati di resistenza contro gli antibiotici. Considerando che le infezioni fungine sono solitamente difficili da trattare a causa delle interazioni farmacologiche nei pazienti con altre infezioni come l'HIV, desta preoccupazione anche la diffusione della candida auris, un'infezione fungina invasiva multiresistente ai farmaci. Si registra resistenza anche ai farmaci dell'HIV, della tubercolosi e della malaria, delle malattie tropicali trascurate (NTD). Per contrastare tali resistenze si registra un maggior utilizzo di farmaci di ultima istanza, come i carbapenemi, che a loro volta perdono progressivamente efficacia.

Secondo le proiezioni OCSE, l'Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico, la resistenza agli antibiotici di ultima istanza raddoppierà entro il 2035 rispetto ai livelli del 2005. La multidrug-resistance è una minaccia crescente per la salute globale, e per questo si richiede un approccio coordinato e multidisciplinare per essere affrontata efficacemente. Attraverso l’uso responsabile degli antibiotici, la ricerca continua e le migliori pratiche di prevenzione e controllo delle infezioni, è possibile mitigare l’impatto di questo fenomeno e proteggere la salute pubblica.

STRATEGIE ALTERNATIVE
“Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci, si possono valutare anche nuove strategie terapeutiche, come la adjuvant teraphy”. Si tratta di composti non antibiotici, chiamati coadiuvanti antibiotici, che possono essere utilizzati in combinazione con i farmaci obsoleti per migliorare il regime terapeutico. La docente spiega per esempio che ci sono evidenze sull’utilità dei fagi (virus che infettano i batteri e li portano a lisi cellulare) utilizzati in associazione a un antibiotico per potenziarne l’efficacia.

Le SOSTANZE NATURALI, per esempio, gruppo ampio e diversificato di sostanze di origine vegetale, microbica, animale, minerale, rappresentano un enorme potenziale serbatoio di soluzioni per la salute umana. Vengono utilizzate con molteplici destinazioni di impiego, alimentare, farmaceutico, cosmetico, come novel food, dispositivo medico. Negli ultimi anni numerosi studi di laboratorio hanno dimostrato la capacità di composti di origine naturale di migliorare gli effetti di un farmaco antitumorale o antimicrobico contribuendo a superare il fenomeno della resistenza delle cellule tumorali o di microrganismi al trattamento con farmaci o antibiotici.

Interessante, sempre come esempio, la scoperta sulle caratteristiche particolari della pianta Fabiana ramulosa: una pianta contro l’antibiotico-resistenza.

Un team multidisciplinare della Sapienza ha individuato in una molecola dell’arbusto originario delle pendici montuose del Cile e dell'Argentina un alleato naturale contro la resistenza agli antibiotici. L’azione antimicrobica della pianta è stata scoperta utilizzando approcci bioinformatici e screening biologici. I risultati del lavoro sono pubblicati sulla rivista Journal of Antimicrobial Chemotherapy (5).

Fonti:
• https://www.simit.org/simit/progetto-resistimit/multidrug-resistance
• https://tindal.it/multidrug-resistance-un-problema-sanitario-globale/

SITOGRAFIA
1. Resistenza multifarmaco (MDR): un fenomeno diffuso nelle terapie farmacologiche (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8839222/)
2. Batteri multifarmaco-resistenti, ampiamente farmaco-resistenti e panfarmaco-resistenti: una proposta di esperti internazionali per definizioni standard provvisorie per la resistenza acquisita (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21793988/)
3. Resistenza multipla ai farmaci (https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/multiple-drug-resistance)
4. https://www.epicentro.iss.it/antibiotico-resistenza/2023
5. https://academic.oup.com/jac/article/75/9/2564/5854853?login=false

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